如果你拥有一台超级计算机和最先进的AI，你会选择“重新发明轮子”，还是把现有的轮子打磨得更圆？
　　最近结束的全球尼帕病毒（Nipah Virus）蛋白质设计大赛，给出了一个充满戏剧性的答案：有人靠“魔改”大自然拿了总冠军，而有人用几百行代码和“小众”技术，羞辱了风头正劲的扩散模型。
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　　致命病毒与全球极客的对决
　　本次竞赛的对手是尼帕病毒（Nipah virus）——一种致死率高达40%至75%的病原体。它被WHO列为优先研究对象，至今尚无特效药。
　　Adaptyv Bio发起的这项挑战赛目标简单而硬核：设计一个全新的蛋白质，能够死死“咬住”尼帕病毒表面的G糖蛋白（NiV-G），并阻断其与人Ephrin-B2/B3受体的结合，使病毒无法打开人类细胞的大门。
　　这场战役吸引了全球680多名计算生物学家和AI极客，累计提交了超过10,000个设计方案。最终，Adaptyv Bio挑选了1,200个分子进入湿实验环节，真刀真枪地测试AI的设计能力。
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　　战报
　　AI解决了“折叠”，但卡在了“功能”
　　实测数据的公布，给狂热的AI生物学泼了一盆冷水，也带来了一丝希望。
　　表达已基本解决：令人欣慰的是，86%的设计（881个）在实验室中成功表达。这证明AlphaFold时代的模型已经彻底搞定了“如何设计一个稳定存在的蛋白”。
　　结合是重大挑战：但在功能性上，现实很骨感。仅有9.6%（99个）的蛋白显示出与病毒靶点的亲和力。从“稳定”到“有用”，中间仍有一道巨大的鸿沟。
　　中和并非易事：结合只是第一步。在对亲和力最强的16个分子进行的竞争性实验中，50%的分子未能阻断病毒与人类受体的结合。也就是说，它们虽然能“粘”在病毒上，但没能挡住病毒入侵的路。仅6个分子与Ephrin-B2蛋白发生完全竞争。
　　特异性基本达标：好消息是，所有测试分子均未与人血清白蛋白（HSA）发生非特异性结合。AI已经学会了“指哪打哪”，不再乱枪打鸟。
　　尽管结合率不到一成，但顶尖选手的表现依然惊艳。InstaDeep员工Miles McGibbon的冠军设计，亲和力达到了恐怖的370 pM，且具备完全的中和能力。
　　然而，正是这个冠军设计，在社区里引发了一场关于“原创性”的激烈辩论。
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　　冠军风波
　　“抄袭”自然，“理性设计”的胜利？
　　当InstaDeep的冠军设计序列公布后，眼尖的同行立刻发现了“华点”。
　　生物科技专家Sharrol Bachas在领英上率先“开炮”。他将冠军序列与PDB数据库中的2VSM（即尼帕病毒的天然受体Ephrin-B2）进行了比对，结果令人咋舌：
　　“相似度高达91%，只是缩短了一个Loop环。”
　　Sharrol直言不讳地指出：“这是有人第二次在binder设计比赛中通过改造阳性对照（Positive Control）拿走第一名了。我觉得应该取消那些与阳性对照高度相似的参赛资格。Ephrin-B2本身就有60 pM的超强亲和力，稍微改改就能拿奖，这不意外，但很无趣。”
　　编者注：上次Adaptyv Bio蛋白设计大赛的冠军是Cradle，也由阳性分子改造而成。
　　这引发了社区的疯狂吃瓜和站队：
　　“实用”派：阿斯利康的Leonardo Castorina评论道：“这确实有点‘鸡贼’，但比赛规则只限制了（与已知序列的）最小距离，他们确实没违规。”既然天然受体本身就能结合，基于它进行优化本来就是最稳妥的策略。他认为之后的比赛单独设一个“从头设计”赛道会更公平。
　　“嘲讽”派：Lior Zimmerman的评论则饱含对“从头设计”算法亲和力不尽人意的讽刺。：“真滑稽。一个AI公司竟然不靠生成式AI、而是靠‘理性设计’（Rational Design）赢了比赛。这是否说明AI从业者们自知，从头设计其实不如传统蛋白质工程靠谱？”
　　虽然“魔改”版天然蛋白拿了总榜第一，但在大家最期待的“从头设计（De Novo）”——即不依赖天然模板，完全由AI凭空创造蛋白质的赛道上，真正的黑马出现了。
　　而这位黑马的武器，竟然是被很多人认为已经“过气”的小众技术——幻觉模型。
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　　从头设计赛道爆冷
　　“幻觉”击败“扩散”夺魁
　　在本次大赛的从头设计（De Novo）组别中，Nick Boyd(Escalante Bio联创)展现了绝对的统治力，包揽了该类别的前三名，其最佳设计亲和力达到了1.4 nM。最让人跌破眼镜的，不是他赢了，而是他如何赢的。
　　在当今的蛋白质设计界，以RFdiffusion、BoltzGen为代表的扩散模型是绝对的顶流。大家都认为，要设计新蛋白，首选是用扩散模型生成结构、用MPNN设计序列、再用折叠模型验证序列-结构一致性。然而，Nick Boyd反其道而行之，使用了一种被称为“幻觉”（Hallucination）的方法。
　　PXDesign技术报告显示，扩散模型产生有效样本的效率远高于幻觉模型，但Nick却用极低的成本赢得了比赛。据他透露，他仅用Modal平台为本次大赛提供的$500免费算力额度就完成了binder设计的所有步骤（大约80 GPU-hours）。这是怎么做到的呢？
　　Nick的“夺冠秘籍”极简到令人发指：
　　无需模型训练：Nick没有训练庞大的生成模型，而是直接利用了预测模型（Boltz-2）的梯度来优化binder的序列。简单来说，就是把随机的一串其实序列，扔给Boltz-2预测结构。如果Boltz-2觉得它能结合病毒，就保留；如果不行，就顺着梯度的方向修改序列。不断重复，直到Boltz-2“确信”这个序列能结合病毒。这是“幻觉”模型的基本原理。
　　“内化”序列生成：传统“幻觉”计算流程，在结构生成后仍然需要序列设计+筛选的步骤（见上图）。这要求设计者先设计大量的结构和序列，再通过多种打分模型进行筛选过滤，计算量较大。Nick直接将“序列设计”这一步内化到了“幻觉”模型中，他将逆折叠损失项加入到了幻觉目标中，让序列朝着“逆折叠后与自身差距更小”的方向移动。这样一来，模型想象出的序列就不再需要经过逆折叠，而可以直接进入筛选阶段。
　　极简打分模型：BindCraft、BoltzGen等模型的代码库中堆放着令人眼花缭乱的各种过滤函数，而Nick只用了最简单的两个指标进行打分筛选：(1)refolding ipTM ipSAE；(2)单体和复合物折叠后结构的一致性。
　　为什么“幻觉”赢了？
　　Nick在他的技术博客中深入分析了他的“幻觉”设计流程在本次比赛中拔得头筹的原因。
　　优化vs采样：扩散模型本质上是在学习蛋白质的分布。它的目标是生成“看起来像真实蛋白质”的结构。而幻觉模型（Hallucination）本质上是在做优化。它的目标非常功利，紧紧围绕主办方公布的核心标准——Boltz-2 ipSAE（这项打分最高的分子会被挑选进入湿实验）。这就好比在艺术生的入学考试中，幻觉模型能直接根据阅卷老师的喜好调整画作，即使最终作品在艺术家眼里会有些普通甚至怪异，但只要能踩中得分点，就是胜利。
　　不指定结合表位+设计大binder：在几乎所有人选择在设计时指定结合表位时，Nick选择了不指定表位，让模型将分子结合到它最有信心的位置；同时，他还调大了分子长度，使分子尽可能接触靶点上更多氨基酸。Nick设计的分子结合到了NiV-G的茎部（stalk domain）而非负责与Ephrin-B2互作的头部（head domain）。这里的卷曲螺旋（coiled-coil）表面积大、在PDB中常见，非常适合进行AI设计。
　　编者注：正是因为没有指定结合表位，Nick设计的蛋白未能通过（0/2）中和实验。为实现特定的生物功能，指定表位进行设计仍然是非常重要的。
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　　结语：AI制药的祛魅时刻
　　这场尼帕病毒挑战赛，就像一次AI制药的“祛魅”仪式。
　　它告诉我们：
　　不要神话“从头设计”：在现阶段，基于现有高亲和力蛋白进行微调（冠军的策略），依然是获得高亲和力分子最稳妥的路径。
　　不要迷信“最新模型”：在特定场景下，简单的逻辑+对底层原理的理解（Nick的策略），比盲目套用最时髦的模型更有效。
　　比赛虽然已经落幕，但关于“模仿”与“创造”、“采样”与“优化”的争论，才刚刚开始。
　　参考资料：
　　1.https://www.linkedin.com/posts/adaptyvbio_the-results-of-the-nipah-protein-design-competition-activity-7419986040251355136-Aar2/

　　2.https://blog.escalante.bio/winning-the-de-novo-portion-of-the-adaptyv-nipah-binder-competition/

　　3.https://blog.escalante.bio/180-lines-of-code-to-win-the-in-silico-portion-of-the-adaptyv-nipah-binding-competition/

作品展示详见（复制以下链接进浏览器查看）：

https://mp.weixin.qq.com/s/tFqwAkrdEYKV8DQCeKt6gw